Qu’est-ce que le SIDA ?
ONUSIDA, le Programme commun des Nations Unies sur le VIH/SIDA, a estimé qu’en 2004, plus de 40 millions de personnes dans le monde étaient porteuses du VIH, le virus de l’immunodéficience humaine. Ce virus affecte la vie d’hommes, de femmes et d’enfants sur la planète entière. Actuellement, il n’existe pas de remède en vue, seulement un traitement avec plusieurs types de médicaments.
Le laboratoire du Professeur Arthur J. Olson, de l’institut The Scripps Research Institute (TSRI), étudie les moyens informatiques de concevoir de nouveaux médicaments anti-VIH à partir de la structure moléculaire. Il a été démontré à plusieurs reprises que la fonction d’une molécule (une substance composée de nombreux atomes) était liée à sa forme tri-dimensionnelle. La cible d’Olson est la protéase du VIH, une machine moléculaire clé du virus qui, lorsqu’elle est bloquée, empêche le virus d’arriver à maturation. Ces bloquants, appelés « inhibiteurs de protéase », constituent un moyen d’empêcher le SIDA de se déclarer, et ainsi de prolonger la vie. Le laboratoire Olson utilise des méthodes informatiques pour identifier de nouveaux médicaments candidats ayant la forme et les caractéristiques chimiques appropriées pour bloquer la protéase du VIH. Cette approche générale est appelée « Structure-Based Drug Design » (conception de médicaments assistée par le criblage virtuel sur les structures), et selon le National Institute of General Medical Sciences, elle a déjà eu d’énormes répercussions sur la vie des personnes atteintes du SIDA.
Défi supplémentaire, le VIH est un « mauvais copieur », si bien qu’il évolue constamment en de nouvelles variantes, dont certaines sont résistantes aux médicaments actuellement disponibles. C’est pourquoi il est vital que les scientifiques poursuivent leurs recherches de nouveaux traitements plus efficaces pour combattre cette cible mouvante.
Les scientifiques sont capables de déterminer expérimentalement les formes d’une protéine et d’une drogue séparément, mais pas toujours celles des deux ensemble. Si les scientifiques savaient comment la molécule du médicament s’emboîte dans le site actif de sa protéine cible, les chimistes pourraient voir comment concevoir de meilleurs médicaments, plus puissants que les médicaments existants.
Pour atteindre ces objectifs, le projet FightAIDS@Home du World Community Grid exécute un programme logiciel appelé AutoDock, développé dans le laboratoire du Professeur Olson. AutoDock est une suite d’outils capables de prédire la façon dont de petites molécules, telles que des médicaments candidats, pourraient se lier ou « s’amarrer » à un récepteur de structure 3D connu. La toute première version d’AutoDock a été écrite dans le laboratoire Olson en 1990 par le Docteur David S. Goodsell. Des versions plus récentes, développées par le Docteur Garrett M. Morris, ont été publiées. Elles ajoutent un degré de compréhension et des stratégies scientifiques supplémentaires à AutoDock, le rendant plus robuste du point de vue du calcul, plus rapide et plus simple d’utilisation. AutoDock est utilisé sur le World Community Grid pour emboîter un grand nombre de petites molécules différentes dans la protéase VIH. Une fois les meilleures molécules identifiées par le calcul, elles seront sélectionnées et testées en laboratoire pour leur efficacité contre le virus VIH. En joignant leurs forces, l’institut The Scripps Research Institute, le World Community Grid et son nombre croissant de bénévoles vont pouvoir trouver de meilleurs traitements plus rapidement que jamais.
A propos du projet
FightAIDS@Home : explication d’un profane
SIDA signifie « Syndrome d’Immuno-Déficience Acquise ». Le SIDA est causé par un virus appelé VIH (le Virus de l’Immunodéficience Humaine). Quand le corps humain est infecté par le virus, il lutte contre l’infection en fabriquant des « anticorps », des molécules spécifiques censées combattre le VIH.
Avoir le VIH (ou être séropositif) ne veut pas dire avoir le SIDA. De nombreuses personnes vivent avec le VIH sans être malades pendant de nombreuses années. Néanmoins, parce que le corps humain ne peut pas fabriquer d’anticorps capables d’éradiquer le VIH, la maladie s’étend et annihile lentement le système immunitaire, en infectant des cellules clés, en endommageant leurs fonctions, ou même en les détruisant. Petit à petit, l’infection par le VIH se traduit par un épuisement progressif du système immunitaire débouchant sur une « déficience immune ». Le système immunitaire est dit « déficient » lorsqu’il ne peut plus remplir son rôle, à savoir lutter contre les infections et les cancers. Les personnes souffrant d’une déficience immunitaire sont beaucoup plus vulnérables à des infections très rares comme la tuberculose, capable de se disséminer et de muter en formes résistantes aux médicaments.
Le VIH reste une cible difficile à arrêter car lorsqu’il se réplique, le processus n’est pas parfait et, de ce fait, il change constamment. Des scientifiques (comme ceux de l’institut The Scripps Research Institute) ont étudié de façon approfondie le VIH afin de trouver des moyens d’enrayer l’attaque du SIDA. Le projet FightAIDS@Home consiste à rechercher des molécules capables de désactiver une étape clé du cycle de vie du VIH, plus précisément en bloquant la protéase VIH-1.
Blocage de la protéase du VIH
Les protéines sont les blocs constitutifs de base de toutes les fonctions de la vie. (Pour en savoir plus à leur sujet, voir la description du projet Repliement du protéome humain.) Les protéines sont constituées de longues chaînes de molécules plus petites, appelées acides aminés. Les enzymes sont des types particuliers de protéines qui accélèrent des réactions biochimiques. Une protéase est une enzyme capable de couper des protéines à un point donné de la chaîne d’acides aminés. Ainsi, lorsque vous mangez de la nourriture contenant des protéines, celles-ci sont scindées en molécules plus petites (acides aminés) par les protéases de votre estomac. Votre corps peut ensuite utiliser les acides aminés pour construire les protéines dont il a besoin. Bien qu’un faible pourcentage de toutes les protéines d’un organisme soient des protéases, ces dernières sont très importantes pour le bon fonctionnement des processus vitaux.
Mais toutes les protéases ne sont pas bonnes pour l’homme. Le virus VIH produit et utilise une protéase particulière, la protéase VIH-1, intervenant dans la production de différentes protéines du virus.
C’est à ce stade que les ligands jouent un rôle essentiel. Il s’agit de petites molécules étrangères venant de l’extérieur de la cellule, qui se « lient » à des poches dans certaines protéines. Ces protéines sont parfois appelées récepteurs. Vous pouvez vous représenter un ligand se liant à son récepteur comme une clé qui rentre dans une serrure. Le projet FightAIDS@Home recherche des ligands (médicaments) capables de se lier à la protéase VIH-1 récepteur en bloquant sa capacité à fonctionner comme une enzyme. Cela empêcherait le virus de se répandre davantage dans le corps et de se développer en SIDA. Les molécules qui bloquent la protéase VIH s’appellent des « inhibiteurs de la protéase ».
Votre ordinateur servira à simuler le processus de liaison (emboîtement) de nombreux ligands à la protéase VIH-1 via l’utilisation d’un programme informatique appelé AutoDock. Les ligands les plus prometteurs seront étudiés de manière plus approfondie par les scientifiques et devraient permettre de mettre au point des traitements inhibiteurs de la protéase plus efficaces pour contrôler le VIH et, finalement, pour empêcher le développement du SIDA.
Participants aux recherches
Le Projet FightAIDS@Home du laboratoire Olson est le composant informatique d’un projet plus vaste de TSRI, financé par le National Institute of Health et dirigé par le professeur Olson. Les chercheurs participant au Projet FightAids@Home sont :
- Arthur J. Olson, Ph.D. Professor, Department of Molecular Biology, TSRI
- David S. Goodsell, Ph.D. Associate Professor, Department of Molecular Biology, TSRI
- Rik Belew, Ph.D. Professor and Chairman of Cognitive Science, UCSD
- Garrett M. Morris, D. Phil., Staff Scientist, Department of Molecular Biology, TSRI
- William Lindstrom, Ph.D. Postdoctoral Research Fellow, Department of Molecular Biology, TSRI
- Alexandre Gillet, Computer System Administrator
- Max Chang, Bioinformatics Graduate Student (avec R. Belew), UCSD
D’autres laboratoires au sein du projet utilisent les informations générées par les calculs pour sélectionner, synthétiser, caractériser et tester de nouvelles molécules inhibitrices du VIH. Ces laboratoire collaborateurs sont :
- The Elder Laboratory – Virologie et biologie moléculaire. Le laboratoire Elder produit des variantes mutationnelles de la protéase VIH, développe et teste in vitro (c.-à-d. dans des tubes à essai) des inhibiteurs candidats.
- The Sharpless Laboratory – Chimie synthétique. Le laboratoire Sharpless (le Professeur Barry Sharpless a reçu le Prix Nobel de chimie en 2001) met au point des stratégies pour la synthèse de banques de composés chimiques à tester en tant qu’inhibiteurs potentiels de la protéase VIH.
- The Stout Laboratory – Cristallographie aux rayons X. Le laboratoire Stout détermine de manière expérimentale les structures atomiques détaillées des mutants de la protéase VIH et des complexes qu’ils forment avec des inhibiteurs.
- The Torbett Laboratory – Le laboratoire Torbet développe des systèmes cellulaires destinés à la production des protéines du VIH et aux tests des effets d’inhibiteurs potentiels sur le virus dans des cellules vivantes.
- The Wlodawer Laboratory – Cristallographie aux rayons X. Le laboratoire Wlodawer est un pionnier dans la biologie structurale du VIH. Il détermine de manière expérimentale les structures de la protéase VIH en association avec des inhibiteurs prometteurs.
- The Wong Laboratory – Chimie synthétique. Le laboratoire Wong conçoit et synthétise des inhibiteurs chimiques de la protéase VIH et d’autres agents pathogènes viraux.